A medida que el blues se electrificaba en los años 50, desarrollaba un ritmo de fondo convirtiéndose en R&B en los 60 y se reducía a un soul lento y desnudo en los 70, Little Milton fue una importante figura pionera a la vanguardia de los cambios. El resultado fue una próspera carrera que abarcó cinco décadas y produjo 30 álbumes.
Nacido en la zona rural de Mississippi, su padre era un granjero que tocaba blues en los garitos locales. En su adolescencia, James "Little Milton" Campbell Jr. cantaba con la banda de bar Rhythm Aces, donde Ike Turner se fijó en él. Turner le llevó a grabar sus primeros discos en los legendarios estudios Sun con Sam Phillips en 1953, donde el adolescente Milton supuestamente echó un vistazo al lugar y declaró: "Maldita sea, aquí hay unos chicos blancos de aspecto extraño". Resultó que se refería a los jóvenes Elvis Presley y Carl Perkins. Mientras ellos se convertían en iconos del rock and roll, Milton trabajaba en la escena del blues y creó su propio sello, Bobbin Records, que ayudó a impulsar las carreras de Albert King y Fontella Bass. También produjo su primer gran sencillo local "I'm a Lonely Man" en 1958 y su primer éxito nacional "So Mean to Me" en 1962, antes de pasar a la filial de Chess Records, Checker Records, a mediados de la década de 1960, donde grabó el himno de los derechos civiles "We're Gonna Make It" y los populares álbumes "Sings Big Blues" y "Grits Aint Groceries". Sin embargo, alcanzó su punto álgido cuando se unió al sello Stax en la década de 1970 y se convirtió en un crooner de soul crudo, aullante y romántico con los Memphis Horns y secciones de cuerda, ampliando su sonido en los aclamados álbumes "Tin Pan Alley" y "Waiting For".
Su apasionada mezcla de soul y blues le llevó de gira por toda Europa, incluida Francia, donde fue muy querido, y aunque sus experimentos con el funk y la música disco fracasaron, regresó a Mississippi, donde grabó 13 álbumes en 20 años para el sello independiente de R&B Malaco Records. También fue incluido en el Salón de la Fama del Blues, recibió un premio WC Handy y colaboró con Lucinda Williams, Keb Mo y Dave Alvin en "Welcome to Little Milton", nominado al Grammy en 1999, antes de publicar su último álbum de estudio, "Think of Me", en 2005. Milton falleció ese año a los 70 años, tras sufrir un derrame cerebral.